Sindrome BOR

[gioeliele70]

Gent.mo dott. Bizzoco,
La ringrazio anticipatamente per il tempo che dedicherà a questo mio intervento sul forum.

Le riassumo brevemente la nostra storia. Ho due bambine, già viste in questi ultimi mesi da diversi genetisti, con un quadro diagnostico che orienta verso la sindrome branchio-oto-renale.
Sono entrambe affette da ipoacusia di tipo misto, la grande ha fossette preauricolari mentre la piccola fossette all'elica posteriore con elice ripiegato e piccola antielice. Hanno una visibile asimmetria del viso, le vertebre cervicali sono normali ma hanno nona e decima costa fuse (entrambe identiche).
La piccola ha avuto due episodi di infezioni vie urinarie negli ultimi 6 mesi, a breve inizieremo le indagini anche sul lato delle problematiche renali.

Sono stati analizzati i geni Eya1, Six1, Six5 risultati non mutati.

Anche mia mamma presenta lo stesso quadro (evidente asimmetria del viso, lieve ipoacusia dx), quindi si pensava a una forma autosomica dominante trasmessa in linea materna. Io invece non ho sintomi evidenti (solo proteinuria intorno ai 500 mg/die ma altri azotemia e creatininemia normali, eco renale normale).

Ci è stato detto che con questi elementi verrebbe comunque effettuata una diagnosi basata sulla clinica, tuttavia per noi sarebbe importante avere la certezza molecolare su cosa sia realmente.

Secondo la sua esperienza, avrebbe senso fare il CGH Array? Se ci fossero delle microdelezioni o altro nelle regioni dei geni già esaminati non se ne sarebbero accorti?

Grazie infinite dottore

[DrBizzoco]

Mi scuso anticipatamente per il ritardo con cui le rispondo.
Mutazioni nel gene Eya1, localizzato sul cromosoma 8, sono state individuate in circa il 40-50% dei casi in minor percentuale sono state riscontrate mutazioni nei geni Six1 e Six5. Purtroppo non in tutti gli affetti è stato possibile individuare la mutazione che causa la patologia.
Vi sono anche rari casi di delezioni che interessano i geni in questione e che dovrebbero essere individuabili dagli esami già eseguiti.
Gli esami genetici eseguiti sono quelli che correttamente si effettuano in pazienti con caratteristiche cliniche riconducibili alla Sindrome di BOR.
Se la diagnosi clinica è corretta non credo che il ricorso all'array CGH possa fornire un fondamentale contributo alla caratterizzazione genetica ma, allo stato attuale e sulla base dei risultati degli esami eseguiti, credo sia l'unico strumento diagnostico utilizzabile.
Un saluto

[gioeliele70]

La ringrazio dottore per l'interessante risposta.
In questi mesi di ricerca, personalmente mi sono fatta una certa "cultura" sull'argomento (ovviamente non paragonabile minimamente a voi medici )

Mi ero dimenticata nello scorso messaggio di evidenziare che entrambe le bambine hanno dai primi mesi di vita un reflusso gastroesofageo importante trattato prima con ranidil poi con omeprazolo. Prima si pensava a una forma di reflusso fisiologico del neonato, ma alla grande abbiamo fatto la gastroscopia ed è risultata una ernia iatale. Comunque entrambe sono costantemente sotto terapia farmacologica per il reflusso, sebbene ormai a dosi di mantenimento.
Questa parentesi per chiedere il suo parere se eventualmente prima di fare l'Array CGH, avesse senso chiedere l'analisi del gene SALL1. Ho letto su numerose pubblicazioni che oltre a causare la sindrome di Townes Brocks, può causare anche quadri fenotipici della sindrome Bor o addirittura dello spettro OAV.

Su Orphanet nello spazio dedicato ai laboratori di diagnosi non ho trovato nessun centro in Italia che esegue il sequenziamento del SALL1, ma solo all'estero. Che lei sappia, eventualmente se non si riuscisse a fare in Italia, mandando i campioni all'estero (es. Germania) potrei fare domanda di rimborso alla ASL di appartenenza tramite modello E112?
Dal lato "legislativo" in Europa come funziona? Esistono esenzioni per la ricerca delle malattie rare (tipo il nostro R99) che permettono di non pagare l'intero costo delle analisi?

Non vorrei che queste informazioni che gentilmente le chiedo potessero apparire come un mio "accanimento terapeutico"... Tenga conto però che dietro le mie riflessioni, c'è anche il fatto che io ho due sorelle in età fertile anche loro con la stessa visibile asimmetria del viso che ha mia madre. Non vorremo sottostimare il rischio riproduttivo (soprattutto perchè da quanto ho capito ci sarebbe il rischio di fenotipi ben più gravi e magari incompatibili con la vita, es. per agenesia renale). Se fosse possibile conoscere esattamente il gene responsabile e il tipo di mutazione ci si potrebbe affidare alla diagnosi pre-impianto (dato lo smantellamento da parte della CC della legge 40) o a indagini prenatali.

Spero che da questo papiro si sia capito quello che volevo chiederle.
La ringrazio ancora per la disponibilità.

[DrBizzoco]

Mi scuso innanzitutto per il ritardo con cui le rispondo.
Comprendo e condivido le sue preoccupazioni ed anche se lo studio di queso gene non ha una correlazione diretta ed univoca con la Sindrome di BOR l'eventuale esclusione di mutazioni potrebbe fornire informazioni in più.
Non posso aiutarla per quanto riguarda le possibilità di rimborso perchè lavorando in un centro privato non conosco in modo approfondito la legislazione.
Dovrebbe far riferimento ad un centro di genetica convenzionato che si faccia carico di verificare le modalità di richiesta e le eventuali possibilità di rimborso.
Resto a disposizione per ulteriori chiarimenti e mi scuso nuovamente per il ritardo con cui le ho risposto.
Un saluto